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京津冀中心企业风采 | 《北京日报》整版报道微纳动力冯林教授研究成果

本文转载自“微纳动力”微信公众号

编者按

微纳动力(北京)科技有限公司(简称“微纳动力”)是由京津冀国家技术创新中心(简称“中心”)培育的高科技企业,集高科技生命科学研究设备和医疗器械产品的研发、生产、经营于一体,旨在推动微纳米机器人及物理场控技术在生物医学领域的应用落地。8月8日,《北京日报》第12版整版报道微纳动力董事长&CEO、北京航空航天大学冯林教授在微纳米机器人领域的研究成果,并在北京日报APP、微信视频号进行同步报道,主要内容如下:


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北京日报第12版报道冯林在微纳米机器人领域的研究


“怎样成为超级英雄?”


在公众演讲、学术汇报等场合,冯林常以这句话作为开场白。


在他展示的PPT里,电影《X战警》里的超级英雄“登场”:“万磁王”能控制各种金属物体,仅仅一个抬手,大到铺天而来的导弹,小至人体内的铁元素,任凭他摆布;“X教授”可以轻松控制人的大脑,远程操纵人类的行动;“凤凰女”可以操控物质和能源的分子结构,用意念“捏碎”任何庞然大物……


这些酷炫的超能力,其实都有一个共性——能够控制‘能量场’。”冯林笑着面向在座听众,切入正题,“从科幻到科学,其实很简单,我们课题组的主要研究就是借助电磁波的力量,操控肉眼无法察觉的微纳尺度的物体。”


一句很平淡的介绍背后,实现“超能力”的过程并不容易。15年来,这位北京航空航天大学机械工程及自动化学院的“80后”教授,带领团队深耕微纳操作技术领域的研究,研发出了多种智能的微纳米医疗机器人。它们有着各式各样的“伪装”,还有更精准的导航,能够在磁场的驱动下,抵达“战场”,投掷杀伤肿瘤的弹药。


主持20余项国家级、省部级科研项目,取得多项全球领先的创新性成果,为微纳米机器人在肿瘤靶向治疗领域的技术研究做出重要贡献……冯林有个目标:从0到1,用科技颠覆未来

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冯林在实验室调试设备

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纳米科学领域权威期刊《Small(小)》

以封面文章的形式报道冯林课题组的研究成果

01

科研通关

每个男孩心中都有一个机器人梦,冯林也一样,小时候看动画片《变形金刚》,长大后梦想着拥有自己的机器人。


在昌平区的一个科技园区里,冯林的梦想照进了现实。只不过,机器人并不是传统认知里的模样:胶囊机器人,可以被人吞服到肚子里,协助医生进行胃镜检查;巨噬细胞机器人,能在磁力控制下,深入肿瘤内部,实现靶向给药;光电操控系统,可以控制微小型的机械手术刀,对单个细胞做精准的微手术;还有可以在胃肠道里变换任意形状的“史莱姆”机器人、能在肚子里“游泳”的世界最小的章鱼机器人、能在血管内自由排列组合的纳米集群机器人……


在北航的支持下,冯林创立了自己的微纳米机器人技术公司“微纳动力”。几间不同功能的实验室里,摆放着光刻机、激光共聚焦显微镜、原子级物理气相沉积仪等各种高端精密仪器。物理与生物,计算机与医学,微纳系统与机械自动化,不同学科在这里交叉、碰撞、融合。


“这样的‘跨界’,其实要追溯到我的求学时代。”实验室里,高高瘦瘦的冯林,一袭白大褂,站得笔挺。他暂时放下手中的实验仪器,回忆起自己的科研初心。


“2004年我参加高考,当时人类基因组测序炙手可热,我就想报考生物医学工程相关专业,但是,命运在这里先让我‘拐了个弯’。”冯林摊了摊手,笑着说,自己的理想被父亲泼了冷水,“我爸说,学生物医学工程,本科毕业就是进食品加工厂,搞基因编辑得读到博士,你觉得自己可以吗?”


“当时没想到自己能读博士,还当了教授,觉得能大学毕业就不错了。”冯林说,当年恰好赶上电子信息领域快速发展,“我选了另一个感兴趣的方向:电子信息工程。”


本科毕业,冯林关注到日本生产的一款机器人“索尼狗”,赴日本开启了留学生涯。硕士期间,他攻读了生物机器人专业,在导师的推荐下,考取了日本名古屋大学的博士,一头扎进了更为微观的世界——微纳米机器人。


“我的导师原来主要是研究大型机器人,比如仿生猴子机器人,可以让它轻松地爬楼梯、在单双杠上做动作。满心欢喜地想去日本学做仿人机器人,可是等我正式开始研究课题时,导师告诉我,之前研究的那些机器人已经过时了。”冯林回忆,当年,自己的博士导师提出了一个颠覆性的概念,为他打开了新世界的大门。


“划船时,我看着湖里游动的微生物,突然想,我们要是能把机器人做到这么小,那多有意思!”导师的一席话,点醒了冯林。


如果机器人的体型能小到微纳米级别,进到人体里去做手术,不是更好吗?冯林一拍脑门,笑着向导师解释:“其实最早的‘微纳米机器人’,是我们中国人发明的——孙悟空钻到铁扇公主的肚子里,一通折腾。这是最早的‘微纳控制’。”


读博士期间,冯林参与了一项重要的课题研究项目——细胞克隆。“传统的克隆操作步骤是,研究人员趴在显微镜前,用移液枪、探针等进行操作,将DNA片段插入到合适的克隆载体中。”冯林解释,细胞克隆研究项目则运用了微纳米机器人技术,“我们把所有的操作系统做成一个类似生产流水线的形式,一次性快速地植入几百个细胞,筛选、分离、克隆,再把克隆好的细胞注射到牛、羊等动物的子宫里,最终可以克隆出大量的小牛小羊。”


“这是我第一次在科研中感受多学科融合。”冯林掰着手指列举,计算机软件需要编程序以及图像识别技术,自动化机械要搭建系统,电控系统涉及电路图的绘制、电路板加工,生物学涉及小动物实验、细胞培养,另外还有微机电系统加工制造、半导体芯片的封装键合工艺等,“这些知识和技能,为我后续的研究打下了坚实基础。”


这段留学经历,也让冯林坚定了心中热爱。


每天早上9时进实验室,一直工作到次日零时或1时,通宵几乎是家常便饭……冯林说,每当熬不住的时候,他都会看看导师的办公室,“屋里总是亮着灯,老师就在办公桌边,埋头在各种资料堆里,困了就眯一会儿。”


冯林把一次次繁复的实验比作“通关”,推动他在科研这条道路上一直走下去的,是强烈的兴趣。“做科研就像打游戏,会上瘾。”他说着,脸上露出自信的笑,“当一个问题解决不了的时候,我会反复琢磨,不断尝试各种解法,就像游戏里一次次打怪升级,最后终于通关,找到解决问题的答案。”


02

逆“流”而上

上映于1966年的科幻电影《神奇旅程》,讲述了这样一个故事:为了给一名科学家实行高难度血管手术,5名医生被缩小成头发丝大小,置于针筒中,注射进他体内。5人驾驶着“潜艇”,躲过了免疫细胞的攻击,一路乘风破浪,成功完成任务。


50多年过去,当初的幻想已经部分成为了现实。微纳米医疗机器人,就被认为是一种颇具前途的智能给药平台,将被广泛用于肿瘤的靶向治疗。


2016年从日本回国,冯林感受到癌症带给人们的痛苦。“身边的亲人、朋友,都有过或者正在经历病痛,让我迫切想为他们做点什么。”他说。


癌症是人类医学史上仍未攻克的重大疾病,我国目前癌症患者已经突破千万,化疗是癌症治疗常用办法,但化疗的副作用给病人造成极大的痛苦。冯林介绍,癌症治疗的新方向——靶向药物治疗已经问世,但据统计,目前靶向药物的有效利用率仍然不足千分之五。


“微纳技术与材料科学的迅猛发展为我们提供了许多全新的微观解决手段,其中微纳米机器人自上世纪末就被期盼用于体内药物输送、细胞微手术分析等。”冯林进一步解释,利用微纳米机器人控制技术将有效解决传统化疗药物和靶向药物利用低、人体不耐受、副反应大等一系列问题,结合免疫疗法有望成为颠覆传统治疗方案的新科技。


让纳米机器人装载药物,到达指定地点,定向治疗炎症或清除肿瘤,这是医学纳米技术的终极目标之一。但传统微纳米机器人在人体内的运动,其实靠的是分子之间的结合力,这是一种“被动靶向”,难免脱靶。“就好比我们知道,人群中具有某种特质的两类人可能会碰上。但茫茫人海中你最后碰上的是不是想要的人,其实要打一个问号。”冯林说。


而且,也如当初那部电影里所展示的,被注射进人体内的纳米机器人,稍有不慎,就会遭到兢兢业业工作的免疫细胞的攻击。


能不能让这类医疗机器人更为安全且精准地到达要去的地方?


回国来到北航后,冯林就一直在思考这个问题。


2016年,冯林获得北航“卓越百人”称号,加入了机械工程学院的仿生与微纳系统研究所,之后又得到国家青年长江学者、北京市自然科学基金杰出青年基金项目、北京市科技新星资助项目的支持。北航提倡“医工结合”,冯林也被聘入了北京市生物医学工程高精尖中心,更深入地投入医疗机器人领域的研究。


当年,冯林申请获批了国家重点研发计划——机器人重大项目“靶向给药微纳米机器人”。在一次讨论中,合作伙伴问,可不可以让活细胞作为载体。这句看似很随意的提问提醒了冯林:直接让活的细胞吞进载药纳米颗粒变身微纳米机器人行不行?


他们想到了巨噬细胞——这是一种喜欢吞食并处理异物的细胞。


合适的载体和“伪装”找到了,接下来,就是设计机器人的“导航系统”。


磁性纳米颗粒可以由磁场来控制,药物释放可以利用红外或者超声波。几乎是从零开始,冯林团队自行设计了复合磁控系统。他们从电子线圈开始设计,一点点调整、摸索技术参数。磁性纳米颗粒进入小鼠体内后,通过这套系统,他们可以在体外对其行走路径进行高精度控制。


再接下来,就是让磁性纳米颗粒装载药物,并让它在合适地点通过合适方式释放药物。


这款机器人其实设计有许多层。在阿霉素外层,是聚乙二醇,一种具有良好水溶性的高分子化合物;再外一层,是吲哚菁绿,它是药物研究中常用的荧光标记物,帮助科研人员判断机器人所在的位置。最后团队还为机器人包裹了一层脂质体,使它具有非常高的生物相容性。


团队还为机器人设计了一个开关——近场红外光。近红外光穿透表层皮肤,磁性纳米颗粒吸收光线,产生热量,会释放出阿霉素。


如此一来,纳米机器人基本实现“指哪打哪”的效果。


“接收指令,执行指令,完成任务,在我们做机械的人眼中,具备这些能力的,才是智能的机器人。”冯林说。


团队用靶向给药微纳米机器人在小鼠身上做了实验。他们用了乳腺癌细胞种植的皮下肿瘤模型,对30只小鼠跟踪了30天。团队发现,这种方法对小鼠肿瘤确有靶向杀伤作用,且对周围正常组织的影响最小。


首战告捷,研究成果令课题组喜出望外,而冯林并没有停下“通关”的脚步。


“微纳米机器人的驱动,需要逆着血流走,这是我们遇到的一个难题。”冯林解释,因为纳米颗粒非常小,它的磁力是非常微弱的,团队需要打破常规的磁力吸引的运动模式,构建一个高频运动场,通过算法和构建模型,让纳米颗粒汇聚在一起,“像一群鱼,在逆水前行的过程中,有领头的鱼能够抵挡水流的冲击,减少鱼群后面的阻力。”


2020年,冯林负责组织国家重点研发计划智能机器人专项“靶向药物输送场控微纳米机器人精准化技术与医用基础研究”,他提出了基于巨噬细胞的磁控微纳米机器人技术,取得了一系列研究成果——突破了传统微纳米机器人很难进入动物体内血液循环系统内部的局限;利用巨噬细胞吞噬载药磁性纳米颗粒,实现了巨噬细胞靶向治疗实体肿瘤的效果,并实现了单巨噬细胞机器人高精度可控;首次实现了不借助任何其他外场的情况下,在动态流体中逆血流而上的运动效果……这些,在微纳米机器人磁控领域都处在国际前列。团队构建出的新型集群运动控制方法,解决了逆血流运动的难题,更是全球首创。


2021年9月,纳米科学领域期刊《Small(小)》以封面文章的形式报道了课题组的研究成果。封面图上,一个个小机器人举着层层包裹的药物,穿过血管,向肿瘤“进军”。


课题组关于微纳米机器人在血管中逆流的研究也在国际期刊《Research(研究)》上发表。


03

借“光”前行

微纳尺度的空间里,冯林还想要借助“光”的力量。


2018年,物理学诺贝尔奖授予了美国物理学家阿瑟·阿斯金的“光镊”技术。这令冯林看到了希望。


“我们可以把光子和微粒都想象成台球,利用光子去‘撞击’微粒,就能使其运动起来。”他习惯性地科普,但是这种“光镊”技术存在热损伤的问题,另一种“光电镊”技术很好地解决了这个问题,“顾名思义,就是用光电作用来抓取微小物体,可以快速从成千上万个细胞中捕获到最想要的那一个。


由于光电镊研究涉及光学、半导体、微纳加工、机器人控制、材料学、生物力学等前沿学科理论,全球仅有一家美国上市公司,历经近15年才实现了光电镊技术的转化,“其中最关键的是光电芯片制造‘配方’,人家是保密的。”


技术壁垒,使我国此前在光电镊领域的研究几乎处于半空白状态。


这又激起了冯林的“胜负欲”,他打了个形象的比方,“我把芯片的加工制造看作米其林大厨烹饪一道美食,其中各种调味的配比,我们也经过了6年的研究。”冯林说,没有可以参照的研究成果,他就带领团队攻坚,自己想办法,“那段时间,从早上8点到晚上十一二点,我和团队里的学生一起,反复调试光电转化半导体材料的配比。一遍遍地尝试、推倒、重新开始……”


经过6年的技术攻坚,团队自主研发出了“基于光电镊的高通量细胞分选设备”,成功打破了美国产品在全球的垄断地位,入选首批国家重点研发计划颠覆性技术创新重点专项。“我们从全国7000个申报项目中脱颖而出,成为幸运的21个项目之一。”冯林自豪地说。


近年来,冯林团队硕果累累——总计发表学术论文150余篇,申请国家发明专利40余项、已授权30余项,出版我国首部《微纳米机器人概论》教材,成为全国唯一一个“互联网+大赛”三连冠金奖团队。各大医疗机构纷纷向团队抛出橄榄枝,目前北京同仁医院、清华大学医学院、北京天坛医院、北京世纪坛医院等均与团队达成合作。


团队通过对人体内微环境深度调研,与肿瘤学专家深度合作,针对脑胶质瘤、淋巴大B肿瘤、肝肿瘤、乳腺癌肿瘤等多种肿瘤应用场景,设计出了多款不同的主动靶向给药微纳米机器人,配合自研的超大型强电磁操控设备,可在体内复杂血管环境下精准流动,对肿瘤进行主动的靶向给药,能将药物靶向率从0.7%提升至70%,革新现有的癌症治疗方式。


冯林期待,研究成果能够早日投入临床试验。“要完善各类治疗型的微纳米机器人,路漫漫其修远兮。”他笑道,成为“超级英雄”谈何容易,前行的路并非坦途,“我舍得花一辈子的时间。”